1 FGF-23對血管鈣化的和糖病理生理影響
VC被認為是具有一些骨形態發生的特征性活躍的病理生物學過程，但也顯示出不同的尿病細胞和分子過程。文獻報道已將骨化作為協調VC的血管主要活動過程之一。有大的关系證據表明，鈣化組織內細胞與成骨細胞和骨細胞本身非常相似；同樣內皮功能障礙可能通過內皮層和內側層之間的和糖串擾促進血管平滑肌細胞(VSMC)成骨分化，從而進一步促進鈣化。尿病同時，血管升高的关系磷酸鹽可直接誘導人VSMC分化為成骨細胞，易發生鈣化，和糖鈣和維生素D水平的尿病失調通過刺激VSMC成骨分化和礦化促進鈣化。
調節因子如甲狀旁腺激素(Parathyroidhormone，血管PTH)､維生素D3､FGF23和KLotho之間的关系細微相互作用反映了血管鈣化和骨礦化之間的微妙平衡。任何影響骨-礦物-血管軸平衡的和糖都會導致血管鈣化加速。FGF-23近日被確定為VC的尿病危險因素。
2 FGF-23對糖尿病血管並發症的血管影響
2.1 FGF -23與糖尿病心血管並發症
FGF-23主要由骨骼中的骨細胞和成骨細胞表達，但也由心髒等其他組織的低濃度表達。最近的研究表明，FGF-23在心髒重構和心力衰竭的各種臨床和實驗環境中作用顯著，並與腎功能的變化無關。FGF-23的心髒作用可能主要與FGF受體4(FGFR4)相關，FGFR4是FG-FR同種型，對心髒中的FGF-23具有更高的親和力。
Faul及其同事首次表明，FGF-23的病理水平通過激活磷脂酶C(PLC)-γ-鈣調神經磷酸酶-激活的T細胞核因子(NFAT)依賴途徑誘導心肌細胞肥大，並且獨立於Klotho信號；最近研究表明，應激時心肌細胞可以誘導其自身合成FGF-23，這提供了一種新的思路，即心髒本身可以通過合成FGF-23對局部損傷作出反應，可能是一種心髒的病理後果。在細胞水平上，FGF-23在心肌細胞和其他非心肌細胞中表達，包括心肌成纖維細胞､冠狀動脈中的VSMC和內皮細胞以及炎性巨噬細胞。
目前的數據表明，由心肌細胞分泌的FGF-23可以刺激心肌細胞中的促纖維化因子，以誘導成纖維細胞的纖維化相關途徑，從而以旁分泌方式誘導心肌纖維化。FGF-23作用於心肌細胞時，可直接誘導促肥大基因，並以自分泌和旁分泌方式促進左心室肥厚(leftventricularhypertrophy，LVH)的進展。FGF-23還可通過抑製維生素D活化來調節冠狀AS的進展。高水平FGF-23與充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化事件之間存在獨立關係，而在糖尿病亞組也存在心力衰竭，雖然沒有探討對T2DM的潛在作用。總體而言，這些實驗數據表明心髒損傷與FGF-23之間存在密切關係。T2DM與冠狀動脈疾病(CAD)的高發病率相關，臨床實驗則進一步驗證了FGF-23在心血管方麵的作用；在美國社區居住的婦女中，在70~79歲的社區居住的老年女性中血清FGF-23濃度高，心血管疾病的發生幾率更高。
研究顯示，FGF-23水平在正常至高於正常範圍內與經典風險因素中的心血管死亡事件風險直接相關。而研究表明血清FGF-23濃度較高的患者年齡較大，女性較多，高血壓，糖尿病和既往心肌梗死的比例較高。研究表明FGF-23和胎球蛋白-A與冠狀AS呈正相關，糖尿病患者也有類似的趨勢，但無統計學意義。FGF-23可作為心血管疾病的新的危險標誌物。而最新研究發現FGF-23血漿水平可以預測患有T2DMCAD的患者心血管不良結果，但在沒有T2DM的患者中則不然；而這一發現需要更大的研究予以證實。
2.2 FGF-23與糖尿病頸動脈血管病變和糖尿病雙下肢動脈血管病變
臨床研究中發現T2DM頸動脈狹窄患者血清FGF-23水平與患者頸動脈狹窄斑塊不穩定性顯著相關。在慢性腎髒病(Chronickidneydisease，CKD)(如糖尿病腎病､慢性腎小球腎炎)的早期階段中，FGF-23水平與頸動脈的內膜中層厚度(Intima-mediathickness，IMT)呈正相關。最新臨床研究表明在中國T2DM患者中，血清FGF-23水平升高是下肢動脈病變(Lowerextremityarterialdisease，LEAD)的獨立危險因素並與股肢動脈IMT正相關。由於IMT可以作為早期AS的預測指標，提示FGF-23水平可提示糖尿病患者早期臨床AS。意大利臨床實驗研究的976例T2DM患者中，血清FGF-23水平與外周動脈疾病(Peripheralarterydisease，PAD)的存在和嚴重程度呈獨立正相關。而在美國的臨床研究及隨訪調研中，也觀察到與最低三分位數相比，最高FGF-23三分位數的受試者患PAD的風險幾乎增加了兩倍。
2.3 FGF-23與糖尿病腎病
由骨分泌的FGF-23靶向作用於腎髒以調節腎磷酸鹽和維生素D代謝。
FGF-23骨/腎軸具有至少兩種生理功能：
(1)提供從骨發出的磷酸鹽信號，以協調由於骨轉換和礦化的改變而導致的磷酸鹽通量與磷酸鹽的腎保存。
(2)提供反調節激素，通過FGF-23介導的抑製1，25二羥維生素D[1，25(OH)2D]的產生和增加腎髒的分解代謝，保護機體免受過量維生素D暴露的不利影響。隨著腎功能下降，FGF-23水平升高，其較高水平與較高的死亡風險密切相關。CKD患者中，骨與礦物質代謝異常並不少見，FGF-23不僅參與骨與礦物質代謝異常的病理過程，並且與Klotho形成Klotho/FGF-23軸，同時參與CKD患者的心腎交互作用。
在CKD的早期階段，血液和尿中Klotho減少，伴隨血液中FGF-23升高。這種變化可作為腎功能不全的早期生物學標記，同時作為CKD患者和普通人群心血管疾病(Cardiovasculardiseases，CVD)和死亡的預測因子。此外，Klotho減少，與CKD進展､CKD患者中血管鈣化､心髒纖維化､心髒肥大相關，參與CVD發生的病理過程。預防Klotho減少，可以減少腎髒纖維化，延緩CKD進展，改善CKD患者的礦物質代謝，改善心肌病和減輕血管鈣化。但實驗證明對於CKD患者中存在的高水平FGF-23，需要通過幹預措施保持低水平。Klotho/FGF-23軸可能成為腎病臨床治療中的新靶標。
Wahl等報道，在CKD患者中較高水平的FGF-23與糖尿病顯著相關。實驗研究顯示FGF-23在糖尿病患者CKD3-5階段的受試者中磷酸鹽負荷後分泌受損，但在具有相似程度腎功能障礙的非糖尿病患者中則不受影響。而對於需要血液透析(Hemodialysis，HD)合並糖尿病和未合並糖尿病患者來說，血漿FGF-23水平可作為HD患者的Ca和P失衡和營養狀況的可靠標記物。
2.4 FGF-23與糖尿病腎病蛋白尿
在文獻報道中發現，在模擬與人類T2DM相似的Zuck-er糖尿病肥胖(ZDF)大鼠中，隨著腎病進展，FGF-23mRNA的表達增加。蛋白尿可能是FGF-23產生的觸發因素，另一方麵，FGF-23可通過減少鈣三醇合成和誘導內皮功能障礙間接增加蛋白尿。在文獻中也報道了更高水平的FGF-23與T2DM患者尿白蛋白與肌酐比率增加相關，患有大量白蛋白尿的患者與微量白蛋白尿患者相比有更高的血清FGF-23水平。CKD在糖尿病中的進展是可變的，並且很少有生物標誌物可用於準確預測其進展，美國對24種生物標誌物進行臨床評估並對受試者進行前瞻性研究；研究結果發現，FGF-23和血管內皮生長因子(VEGF)-A是可獨立預測糖尿病腎病患者隊列中蛋白尿水平進展的生物標誌物，但仍需更多的研究來完善相關性的確定。在大量蛋白尿的糖尿病腎病患者中，FGF-23是腎髒預後的重要獨立預測因子；但是沒有進一步研究證實這種關係是否為因果關係。
3 總結
FGF-23通過對血管鈣化和直接作用於相關靶器官等多方麵影響著糖尿病血管病變的發展過程，預防糖尿病相關血管並發症的主要挑戰是無法在早期識別高危患者，發現新的危險因素以減緩並發症的進展至關重要。潛在的生物標誌物可以改善風險分層並作為治療靶點，而識別與血管並發症相關的危險因素和生物標誌物將有助於理解微血管和大血管並發症進展的潛在機製。本文提示需要臨床進一步研究確定FGF-23是否可以作為T2DM血管並發症的早期預測因子，以期減少臨床遠期不良後果，並且對臨床治療有重要的指導意義。綜上所述，FGF-23在糖尿病腎病中的研究最為突出和深入，提示未來可以更加關注FGF-23是否可以作為臨床上治療糖尿病腎病的相關靶點。
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